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La febbre di origine sconosciuta nell'anziano: una prospettiva reumatologica

16/10/2009

Autore: Dott. Renato La Corte 
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione e U.O.  di Reumatologia - Azienda Ospedaliera-Universitaria S.Anna - Ferrara.


La febbre di origine sconosciuta (FUO)  nel soggetto anziano: una prospettiva reumatologica è stata oggetto di una interessante relazione di GS della "Rheumatic and Immunologic Diseases, Cleveland Clinic e Lerner College of  Medicine", in occasione dell'ultimo congresso EULAR tenutosi a Copenaghen nel giugno di quest'anno.

La  FUO rappresenta  ancora oggi un difficile problema diagnostico per qualsiasi medico specialista. Pur riconoscendo all'internista, all'infettivologo, all'oncologo una maggiore conoscenza e dimestichezza sulle patologie più frequentemente in grado di presentarsi come FUO, il reumatologo possiede le conoscenze necessarie per identificare alcune patologie più rare ma appartenenti al proprio specifico bagaglio di conoscenze, anch'esse in grado di manifestarsi come FUO. Come vedremo la maggior parte dei casi si presentano in soggetti in età adulta/senile.   

La FUO è stata originariamente definita come una febbre >38.3 °C, rilevata in più occasioni e della durata di almeno tre settimane che rimane indiagnosticata dopo almeno una settimana di accertamenti in regime di ricovero ospedaliero (1) ma quest'ultimo punto è stato, in seguito, modificato  e viene interpretato come nessuna diagnosi dopo un'appropriata valutazione in regime di ricovero e/o ambulatoriale.  Durack et al (2) hanno proposto di suddividere la FUO in  quattro categorie in base al tipo di paziente ed alla sua possibile causa eziologica. Si distinguono così: a) una FUO classica in pazienti non immuno-compromessi; b) la FUO in pazienti ospedalizzati; c) la FUO in pazienti  neutropenici; d) La FUO in pazienti con infezione da HIV. Ciascuna categoria rappresenta gruppi di pazienti  che, in base alla frequenza  e diversità delle possibili patologie in grado di causare FUO, comportano differenti approcci diagnostici e terapeutici (TAB.1).  Tab 1: Classificazione della febbre di origine sconosciuta (FUO)
CATEGORIA FUO
Classica 
Definizione ; T°>38,3 °C, Durata > 3 settimane, Valutazione: 3 visite/indagini Ambulatoriali o 3 giorni di ricovero 
Eziologie più importanti: Infezioni; neoplasie, malattie autoimmuni sistemiche (connettiviti, vasculiti) Nosocomiale 
Definizione: T°>38,3°C, Ospedalizzazione ≥ 24 ore senza febbre o sintomi prodromici di possibili FUO 
Eziologie più importanti: Clostridium difficile, febbre da farmaci, embolia polmonare, tromboflebite settica, sinusite

Soggetti immuno-compromessi (neutropenici) 
Definizione: T°>38.3°C, Conta N≤ 5000 per mm3, Valutazione di almeno 3 giorni 
Eziologie più importanti: Infezioni batteriche opportuniste, aspergillosi, candidiasi, hepes virus

Associata a infezione da HIV 
Definizione: T°>38,3°C, Durata > 4 settimane per i pazientii ambulatoriali o > 3 giorni per pazienti ricoverati, Infezione da HIV confermata 
Eziologie più importanti: Cytomegalovirus, MYcobacterium avium- intracellulare complex, polmonite da Pneumocystis carinii, febbre da farmaci, sarcoma di Kaposi, linfoma Le oltre 200 cause di FUO conosciute per  FUO classica, possono essere raggruppate in 4 gruppi: cause infettive, infiammatorie non infettive, neoplastiche, ed altre(miscellanee).  Non esistono per la FUO classica, algoritmi diagnostici strettamente "evidence based" e largamente condivisi.
Tuttavia, il Netherlands FUO Study Group  ha sviluppato e validato un algoritmo diagnostico che prevede una scala di valutazioni e test diagnostici  al quale si rimanda  per maggiori dettagli (3-6).  

Recenti importanti casistiche di pazienti con FUO hanno riportato che circa la metà dei pazienti adulti rimangono senza una diagnosi precisa e differenza di quanto si osserva nelle casistiche pediatriche dove quasi il 90%  delle FUO si rivela legata ad una causa infettiva. Negli adulti nei quali successivamente si identifica una causa  questa risulta essere legata ad un'infezione (16%), ad una neoplasia (7%)  ad una malattia autoimmune sistemica (22%) e meno frequentemente a febbre da farmaci, embolia polmonare o ad una patomimia. Nei pazienti anziani (>65 anni) lo spettro delle diagnosi identificate include alcune patologie di raro riscontro nel'adulto più giovane o in età pediatrica tra le quali il gruppo polimialgia reumatica/arterite gigantocellulare da solo rappresenta il 15-20% delle diagnosi.

Negli ultimi anni lo spettro dell'arterite gigantocellulare si è allargato a comprendere localizzazioni e quadri clinici che  contemplano l'impegno dei grossi vasi (aortite) e la presenza di varianti puramente febbrili in assenza  del classico quadro dell'arterite temporale. Per queste varianti molto utile si è dimostrato l'impiego della PET o PET/TC metodica le cui indicazioni  oltre alla ricerca di neoplasie occulte (e quindi anche nella diagnostica delle FUO) anche in molti stati flogistici  e nelle  vasculiti dei  grossi vasi in particolare, come l'arterite di Takayasu, le forme di periaortite/fibrosi polmonare, malattia di Behcet (alcune varianti), ecc.
Nel soggetto, le malattiie reumatiche come causa di FUO sono in generali più rappresentate (31%) ma anche  la frequenza di infezioni e neoplasie e più alta (25% e 12% rispettivamente) rispetto alla popolazione più giovane (7,8).

Lo spettro delle diagnosi accertate di FUO è comunque negli anni cambiate  in relazione ai progressi delle indagini diagnostiche nel campo delle valutazioni sierologiche e colturali, all'impiego della metodica PCR nelle indagini batteriologiche e le nuove o migliorate tecniche  di imaging quali la PET,la RM, o la HRCT..
Peraltro la globalizzazione del pianeta con tutti i suoi effetti positivi e negativi ha determinato l'arrivo di agenti infettivi poco noti nei paesi più sviluppati come la malaria (anche nelle forme chinino resistenti), la brucellosi, il tifo, la filariosi, la schistosomiasi, l'amebiasi e le forme di TBC con multi resistenza ai farmaci tutte cause potenziali di FUO. Nel soggetto anziano va poi ricordato che malattia anche relativamente note come la TBC modificano la loro espressione clinica. Ad esempio nell'anziano  la TBC si manifesta spesso senza febbre o con modico rialzo della temperatura rispetto all'adulto (31% vs &2%), con meno tosse produttiva (48% vs 76%) emottisi (17% vs 40%) , sudorazione (6% vs 48%)  e perdita di peso (34% vs 76%) mentre sono più frequenti i deficit cognitivi (31% vs 10%). In Italia il 31.3% della popolazione affetta da TBC(manifesta o latente) è costituito da persone di età senile, rappresentando un importante bacino d'infezione. 

Infine, il recente ingresso nella cura di molte malattie reumatologiche di farmaci biotecnologici (gli anti TNF, il Rituximab , Abatacept, ecc) ma anche metodiche terapeutiche come il trapianto di cellule staminali  e l'uso di terapie immunosoppressive combinate  con le temute complicanze infettive anche di tipo opportunistico a queste collegate  hanno molto sensibilizzato i reumatologi nei confronti dei quadri febbrili che insorgono in pazienti già affetti da patrologie autoimmuni ed in terapia immunosoppressiva. In questi casi si entra in una categoria di FUO diversa da quella classica con tutti le implicazioni in termini diagnostici e terapeutici che ci troviamo ad affrontare.


Bibliografia essenziale
1. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961;40:1-30
2. Durack DT, Street AC. Fever of unknown origin-reexamined and redefined. Curr Clin Top Infect Dis 1991;11:35-51
3. de Kleijn EM, van der Meer JW. Inquiry into the diagnostic workup of patients with fever of unknown origin. Neth J Med 1997;  50:69-74
4. de Kleijn EM et al. Fever of unknown origin (FUO). II. Diagnostic procedures in a prospective multicentric study of 167 patients. The Netherlands FUO Study Group. Medicine (Baltimore) 1997; 76:401-14
5. de Kleijn EM et al. Fever of unknown origin (FUO).I. A prospective, multicentric study of 167 patients with FUO, using fixed epidemiologic entry criteria. The Netherlands FUO Study Group. Medicine (Baltimore) 1997;76:392-400
6. Bleker-Rovers CP et al. A prospective multicentric study of fever of unknown Origin. The yield of a structurated diagnostic protocol. Medicine 2007;86:26-38
7. Knockaert DC et al.  J Am Geriatric Soc 1993;43:1187-92
8. Arnow PM, Flaherty JP.  Fever of unknown origin. Lancet 1997;350:575-80
9. Iseman MD.Tubercolosis in young adults and the elderly. Chest 1995; 07:1775

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