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Il nuovo inibitore di JAK, efficace nell'AR da solo e con MTX

16/10/2009

All'ACR sono stati presentati i dati a 24 settimane di due studi di fase II condotti con CP-690,550, il primo inibitore degli enzimi JAK 1,2 e 3.
Si tratta di un farmaco disponibile per via orale studiato per la terapia di fondo dell'AR. Sviluppato da Pfizer ed è uno dei più promettenti della pipeline dell'azienda americana.

CP-690,550 è un potente inibitore orale e selettivo di Janus Kinase (JAK), una famiglia di enzimi che gioca un ruolo importante nel controllare l'attivazione della proliferazione dei globuli bianchi e quindi di potenziale interesse nell'AR e altre patologie su base infiammatoria.

Le chinasi sono enzimi in grado di trasferire gruppi fosfato da molecole donatrici ad alta energia (come l'ATP) a specifici substrati. Con JAnus Kinases si indica uno speciale gruppo di chinasi dalla struttura simmetrica, il cui nome si rifà alla figura mitologica di Giano Bifronte.
Inibendo tali enzimi che influenzano il segnale di molteplici citochine che sono coinvolte in un'ampia gamma di patologie infiammatorie e autoimmunitarie, il trattamento con CP-690,550 può portare a un miglioramento clinicamente significativo dei pazienti.

Gli studi presentati a Philadelphia riguardavano il farmaco da solo o associato a metotrexate (MTX) in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR).

Lo studio in monoterapia (Study A3921035), è un trial di fase IIb della durata di 6 mesi, in doppio cieco controllato verso placebo  che ha valutato 384 pazienti con AR in fase attiva che non avevano risposto a un DMARD, come il metotrexate,
Lo studio ha dimostrato che i pazienti trattati con  5, 10 e 15 mg BID di CP-690,550, senza la contemporanea somministrazione di MTX, hanno raggiunto risposte significative ai test ACR e al DAS28, rispetto a placebo.

I parametri valutati erano: ACR20, ACR50, ACR70 e DAS20
Qui di seguito le risposte ottenute con le diverse dosi di farmaco:
1mg:  24,1%, 7,4%, 5,6%, 5,8%
3 mg: 37,3%, 27,5%*, 13,7%, 13,7%*
5 mg: 51,0%*, 34,7%*, 20,4*, 14,6%*
10 mg: 65,6***, 44,3%***, 37,7%***, 21,3%***
15 mg: 66,7%***, 54,4%***, 33,3%**, 21,1%**
placebo: 25,4%, 10,2%, 6,8%, 1,8%
*p≤0.05 **p≤0.01 *** p≤0.0001

Nelle prime 12 settimane di studio, era previsto un controllo attivo attraverso la somministrazione di adalimumab 40 ogni 2 settimane.

Un secondo studio di fase IIb (Study A3921025), sempre a 24 settimane, in doppio cieco verso placebo, ha valutato su 507 pazienti la cui AR era attiva nonostante la terapia con MTX, l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di dosi del  farmaco CP-690,550 di 1,3,5,10, 15  e 20 mg BID.
I dati riportati in tabella sono in linea con quanto era già stato osservato a 12 settimane.

I parametri valutati erano: ACR20, ACR50, ACR70 e DAS20
Qui di seguito le risposte ottenute con le diverse dosi di farmaco:
1mg:  41,4%, 31,4%, 20,0%, 13,2%
3 mg: 52,9%*, 27,9%, 19,1%, 23,9%*
5 mg: 47,9%, 33,8%, 19,7%*, 28,6%*
10 mg: 55,4%*, 35,1*, 17,6*, 29,6%*
15 mg: 58,7%*, 44.0%*, 30,7%**, 29,7%*
20 mg: 52,5%*, 38,8%*, 23,8%*, 22,8%*
placebo:  34,8%, 23,2%, 7,3%, 10,5%
*p≤0.05 **p≤0.01 *** p≤0.0001

In entrambi gli  studi gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati le infezioni del tratto urinario, la diarrea, la bronchite e la cefalea. Tutti questi eventi avversi sono stati di grado leggero o moderato. Raramente si sono manifestati eventi avversi seri ed effetti collaterali che hanno comportato l'interruzione dello studio. La riduzione media della conta dei neutrofili è risultata significativa e dose dipendente mentre l'incremento medio del colesterolo totale LDL, HDL e i valori di creatinina serica media sono risultati sovrapponibili con quanto rilevato negli studi precedenti di CP-690,550 per l'Artrite Reumatoide.

Nel febbraio 2009 Pfizer ha dato il via al programma clinico di fase III nell'AR in cui il farmaco viene studiato alle dosi di 5 e 10 mg BID.
Si sta studiando la molecola come potenziale trattamento anche per altre patologie autoimmunitarie, compresa la psoriasi, le malattie infiammatorie intestinali e il trapianto di organi

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