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ImmunogenicitÓ con gli inibitori del TNFα: bene l'associazione con DMARD anche nelle spondiliti e nella psoriasi

 

3/7/2014

Quali sono gli effetti delle terapie immunomodulanti quando associate ad un inibitore del TNFα? Ottimizzare la dose di metotrexato può prolungare l’attività terapeutica del biologico nel tempo, apportando benefici alla gestione della malattia? Questa strategia è valida solo nel trattamento dell’artrite reumatoide o dovrebbe essere applicata anche nelle spondiliti e nella psoriasi?

Alcuni ricercatori dell’Università di Manchester, attraverso una revisione della letteratura da poco pubblicata su Rheumatology, provano a far luce sulla tanto dibattuta questione dell’immunogenicità biologico - mediata.

La gestione delle varie malattie autoimmuni, prime fra tutte l’artrite reumatoide (AR), le spondiloartriti (SpA), la psoriasi ed il morbo di Chron, è aumentata in maniera significativa nell’ultima decade con l’arrivo degli inibitori del TNFα (anti-TNF).

Sfortunatamente il nostro sistema immunitario non si lascia ingannare; esso è in grado di rilevare anche piccole differenze nella struttura proteica terziaria degli anticorpi monoclonali, distinguendo fra quelli prodotti dall’organismo e quelli introdotti dall’esterno. Il risultato è la produzione di anticorpi anti-farmaco (ADA), un fenomeno che si colloca nell’ambito delle reazione immunogeniche.    
L’immunogenicità sviluppata in risposta a terapie biologiche può determinare una riduzione dei livelli circolanti di farmaco, perdita di risposta terapeutica, scarsa sopravvivenza del farmaco - ovvero scarsa attività terapeutica nel tempo – fino all’insorgenza di eventi avversi quali le reazioni infusionali.

“Gli anticorpi diretti contro un farmaco possono essere sia leganti che neutralizzanti, e possono portare ad una perdita di risposta alterando la farmacocinetica, determinandone livelli sub terapeutici, e riducendo l’efficacia neutralizzando il componente attivo della molecola”, precisano i ricercatori inglesi.
Per combattere l’immunogenicità, l’uso concomitante di metotrexato (MTX) sembra attenuare la frequenza con cui l’organismo produce ADA, sia nell’AR che nelle SpA e nel morbo di Chron.
Un simile effetto è stato riscontrato anche da parte dell’azatioprina nel morbo di Chron, ma i risultati oggi disponibili non sono ancora sufficienti per poter attribuire ad altri DMARD un ruolo nel controllo dell’immunogenicità.

Quali anti-TNF determinano un maggiore rischio di sviluppare immunogenicità?

“Evidenze recenti hanno dimostrato che la formazione di ADA, in particolare in risposta a anticorpi monoclonali quali infliximab e adalimumab, è un importante meccanismo alla base del fallimento della terapia e della perdita di risposta nel tempo nell’AR, nelle SpA e nel morbo di Chron”, spiegano gli autori. “Un simile effetto di correlazione fra la risposta al farmaco e la formazione di ADA non è stato osservato con etanercept, il quale è ritenuto meno immunogenico […] sebbene altri meccanismi possano giocare un ruolo in caso di perdita di efficacia”, aggiungono.

Pochi invece gli studi che hanno valutato la relazione fra immunogenicità e risposta clinica con i nuovi anti-TNF golimumab e certolizumab pegol. In quest’ultimo tuttavia la pegilazione aumenta l’emivita della proteina, e questo si suppone possa ridurre l’immunogenicità.
Sono comunque necessari ulteriori studi prospettici osservazionali per valutare il potenziale immunogenico di golimumab e certolizumab in relazione alla risposta e alla sopravvivenza del farmaco.

Quali altri meccanismi possono contribuire allo sviluppo di immunogenicità?
Lo sviluppo di ADA può essere influenzato da fattori legati al farmaco, caratteristiche individuali del paziente, incluse l’immunocompetenza e la predisposizione genetica, così come da fattori legati al trattamento (dose e frequenza, via di somministrazione, uso concomitante di DMARD).
Uno dei pochi fattori esterni modificabili da parte del medico è la modalità di somministrazione del biologico è l’associazione con una terapia immunomodulante.
“L’uso concomitante di certi DMARD quali MTX può mantenere l’efficacia e prolungare la sopravvivenza del farmaco riducendo la formazione di ADA diretti contro l’anti-TNF”, spiegano la Dott.ssa Meghna Jani e colleghi, aggiungendo inoltre che i “DMARD possono quindi eludere le conseguenze sfavorevoli dell’immunogenicità sia sull’efficacia dell’anticorpo monoclonale […] che, probabilmente, sull’insorgenza di eventi avversi mediati dalla formazione di immunocomplessi”.

L’utilizzo di DMARD per contrastare lo sviluppo di ADA è una strategia valida solo nel trattamento dell’AR?
Una questione importante è se MTX debba essere prescritto in combinazione alla terapia biologica in pazienti con spondilite anchilosante (SA), dal momento che i DMARD non sono normalmente prescritti in caso di impegno assiale e che, in particolare nella psoriasi, il MTX è spesso interrotto prima dell’inizio del biologico.
“L’utilizzo concomitante di MTX può aumentare la sopravvivenza del farmaco, ridurre l’immunogenicità e prevenire l’inefficacia secondaria, la qual cosa assume un particolare significato nella SA e nella psoriasi dove, rispetto all’AR, vi sono un minor numero di classi di biologici verso cui switchare in caso di fallimento della terapia”, affermano gli autori.
Tuttavia nella psoriasi servono ulteriori e più approfonditi studi prospettici che valutino questo effetto del MTX nel contrastare l’immunogenicità e aumentare la sopravvivenza del biologico nei pazienti con psoriasi.

Come si comportano altri DMARD nei riguardi dell’immunogenicità?
I corticosteroidi somministrati per via endovenosa (idrocortisone pre-trattamento), si sono rivelati efficaci nel ridurre i livelli di anticorpi anti-infliximab, ma non nel contrastarne la formazione.
Anche l’azatioprina (AZA) è risultata efficace e con un effetto simile, secondo alcuni studi, al MTX. Nessuno studio ha invece esplorato la riduzione della formazione di ADA con leflunomide e le evidenze della letteratura sono insufficienti anche per altri DMARD e per il prednisolone.

La terapia di associazione con anti-TNF e DMARD è sicura?
Nella AR, SA e nel Morbo di Chron l’utilizzo di immunostimolanti non è stato associato con un aumento significativo di reazioni avverse serie e, di fatto, sembra ridurre l’incidenza di reazioni infusionali.
Nelle SpA e nella psoriasi, a differenza di quanto accade nell’AR, l’aggiunta di MTX agli anti-TNF non sembra aumentare l’efficacia dell’anti-TNF. In caso di formazione di ADA l’uso concomitante di anti-TNF fin dall’esordio della malattia sembra offrire una valida alternativa terapeutica per ottimizzare la risposta al trattamento ed evitare le reazioni avverse causate dall’immunogenicità, spiegano gli autori.
Dati longitudinali aggiuntivi sono comunque necessari per valutare l’appropriatezza dei regimi terapeutici descritti (dosaggi e frequenza di somministrazione) e per assicurare che i benefici del farmaco addizionale superino i rischi causati dall’ulteriore immunosoppressione di lunga durata.

“L’opportunità di prolungare la sopravvivenza del farmaco e di prevenire la mancata risposta secondaria nei pazienti trattati con anti-TNF non avrà solamente implicazioni significative sui costi, ma anche un evidente beneficio per il paziente, offrendo una remissione di lunga durata in quelli che hanno mostrato una buona risposta iniziale alle terapie con monoclonali”, concludono gli autori.

Francesca Sernissi



Jani M, Barton A, Warren RB, Griffiths CE, Chinoy H. The role of DMARDs in reducing the immunogenicity of TNF inhibitors in chronic inflammatory diseases. Rheumatology (Oxford). 2014 Feb;53(2):213-22.


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