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Bisfosfonati, come agiscono nel trattamento della sindrome algodistrofica?

 

31/8/2014

La sindrome regionale dolorosa complessa di tipo I (CRPS-I), meglio conosciuta come algodistrofia, è un disturbo caratterizzato soprattutto da dolore estremo. Fino a poco tempo fa, non esisteva un trattamento adeguato, ma negli ultimi anni c’è stato un interesse crescente verso i farmaci appartenenti alla famiglia dei bisfosfonati (BP). Queste molecole in vari studi hanno dimostrato un’importante riduzione del dolore derivante da patologie scheletriche.

Ma quali sono i meccanismi attraverso i quali questa classe di farmaci produce sollievo dal dolore e miglioramento dello stato fisico del paziente?

Di questo argomento si sono interessati esperti della materia quali il Dott. Massimo Varenna e il Dott. Luigi Sinigaglia dell’Unità di Reumatologia dell’Ospedale G. Pini di Milano e il Prof. Silvano Adami dell’Unità di Reumatologia dell’Università di Verona in un editoriale pubblicato sulla rivista Clinical and Experimental Rheumatology (1).

La CRPS-I,  si sviluppa nella maggior parte dei casi dopo trauma o chirurgia, distinguendosi dalla CRPS-II, associata, invece, ad una lesione di un ramo nervoso. E’ un’affezione locale dolorosa e invalidante, accompagnata soprattutto nelle prime fasi da segni locali di infiammazione che interessa il più delle volte la mano o il piede del paziente. Ci sono diverse fasi della malattia, le prime di queste sono solitamente quelle più dolorose e impegnative per il paziente.

Nei pazienti algodistrofici, uno studio pubblicato lo scorso anno su Rheumatology (2) e che ha avuto una grandissima risonanza a livello internazionale (è stato anche recensito da Nature Rheumatology), ha dimostrato l'utilità del trattamento con neridronato, un aminobifosfonato strutturalmente correlato ad alendronato e pamidronato.

Impiegato al dosaggio di 100 mg somministrati per via venosa per quattro volte, dopo poche settimane dal termine della terapia riprendevano a impiegare la sede interessata (mano o piede) con una significativa riduzione del dolore e con una contemporanea scomparsa dei segni dell’infiammazione locale. Inoltre, è stata osservata mancanza di recidive a distanza di un anno dal trattamento, il che dimostra che l’effetto terapeutico non è solo temporaneo ma permanente nel tempo.

In seguito ai buoni risultati di questo studio l’Aifa ha deciso di registrare il neridronato per la terapia della sindrome algodistrofica

Il trattamento con BP si associa con la remissione permanente della malattia. Ma quali sono i meccani con cui agisce questa classe di farmaci?

In questo editoriale, gli autori hanno avanzato delle ipotesi circa il meccanismo d’azione responsabile dei risultati positivi ottenuti con i bisfosfonati (BP) nell’algodistrofia, pur ricordando la difficoltà di fare congetture a riguardo per la parziale conoscenza, ancora oggi, dell’esatta fisiopatologia di questa malattia.

Il Dott. Massimo Varenna, responsabile dell’Unità Operativa  per la Diagnosi e la Terapia dell'Osteoporosi e delle Malattie Metaboliche dello Scheletro e autore dell’editoriale, ha dichiarato a Pharmastar: “I meccanismi attraverso i quali agiscono i BP nell’algodistrofia potrebbero essere molteplici. A livello congetturale si presume di sapere ciò che avviene in corso di sindrome algodistrofica ma sono interpretazioni che derivano da alcuni dati indiretti e da alcuni modelli animali. Sulla base di queste ipotesi e sulla base degli ottimi risultati di efficacia ottenuti nel nostro precedente lavoro sul Neridronato abbiamo effettuato un’analisi della letteratura.  Sono state considerate le ipotesi sui meccanismi d’azione dei BP al di fuori di quelli classici attivi  nel trattamento delle malattie caratterizzate da una aumentata attività osteoclastica che è appunto il principale meccanismo d’azione di queste molecole, meccanismo patogenetico che non sembra essere presente in corso di sindrome algodistrofica. Sulla base di queste premesse a livello congetturale abbiamo posto una serie di ipotesi su ciò che avviene quando a un paziente affetto da sindrome algodistrofica somministro questa tipologia di farmaco.”

I principali meccanismi dei BP descritti nell’editoriale sono i seguenti:
•    Uno dei primi effetti proposti per spiegare l’azione dei BP nella CRPS-I riguarda la preservazione dell’integrità dell’osso attraverso un’azione di prevenzione della dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite in presenza di un ambiente più acido del normale come avviene in corso di Sindrome Algodistrofica. Ma questo ovviamente non può da solo spiegare l’effetto terapeutico dei BP.
•    Un altro possibile meccanismo riguarda l’azione dei BP nel ridurre la produzione di acido lattico.

Come ha sottolineato il Dott. Varenna: ” E’ conosciuto da tempo che i bisfosfonati riducono la produzione di acido lattico in diversi tipi di cellule. I pazienti con sindrome algodistrofica hanno un’acidosi locale, questo perché, in generale, se c’è un disturbo del microcircolo ho un’acidosi metabolica locale che, qualunque sia la causa, è un generatore di dolore. Esistono, infatti, dei recettori che sono sensibili alla concentrazione degli ioni H+, denominati TRPV1 e ASICs, che una volta attivati, sono in grado di innescare il segnale nocicettivo. Se vado ad interferire in qualche maniera con l’acidosi, i recettori acido-sensibili non sono più in grado di innescare lo stimolo doloroso. E’ proprio questo uno dei possibili meccanismi con cui l’iperalgesia può essere contrastata dai bisfosfonati. “

•    I BP hanno anche un effetto inibitorio sui monociti, sui macrofagi e soprattutto sulla loro proliferazione, attivazione e vitalità. Queste cellule giocano un importante ruolo nell’infiammazione in caso di sindrome algodistrofica; vengono infatti attivate dal danno tissutale e rilasciano mediatori di infiammazione quali citochine la cui produzione, invece, è diminuita dai BP.

•    Un altro possibile target dei BP è il fattore di crescita neuronale (NGF) che viene liberato dai macrofagi nei tessuti danneggiati dall’evento traumatico e va ad attivare i neuroni primari afferenti che esprimono il suo recettore instaurando anche un circolo vizioso potendo attivare altri macrofagi e monociti e aumentando l’espressione del recettore TRPV1. In corso di sindrome algodistrofica vengono attivati anche i cheratinociti che a loro volta producono altri mediatori dell’infiammazione, mantenendola attiva. Uno studio in vitro ha mostrato come i BP inibiscono la crescita dei cheratonociti umani contribuendo in questo modo  alla diminuzione dell’infiammazione.

•    Altro possibile meccanismo riguarda la capacità dei BP di inibire la farnesil pirofosfato sintetasi e attraverso l’inibizione di questo enzima diminuire il segnale nocicettivo nei neuroni sensoriali periferici.

•    E’ noto che i BP inibiscono l’aumento di concentrazione del calcio. Poiché alcuni farmaci che esercitano lo stesso effetto come ad esempio la nifedipina possiedono qualche segnalazione di una loro capacità di ridurre il dolore in pazienti con CRPS-I, i BP potrebbero agire anche secondo questo meccanismo.

•    Infine, alcuni studi sperimentali hanno suggerito che i BP sono capaci di prevenire l’apoptosi di osteoblasti e osteociti, preservando in questo modo l’integrità dei segmenti scheletrici interessati dalla malattia.

Secondo il Dott. Varenna: “il meccanismo principale da considerare riguarda l’effetto citotossico che questi farmaci hanno nei confronti dell’infiltrato flogistico locale. La premessa fondamentale per ottenere ciò è che localmente ci sia un’elevata concentrazione di farmaco, che è il motivo per il quale questi farmaci solitamente sono molto più efficaci in fase precoce, quando la scintigrafia ossea risulta nella grande maggioranza dei casi francamente positiva.  Poiché il carrier del tecnezio è un bisfosfonato, è presumibile che la distribuzione del farmaco sia esattamente sovrapponibile a ciò che io vedo nell’esame scintigrafico. Quando  tratto con questi farmaci un paziente che presenta una scintigrafia francamente positiva, il paziente nella maggior parte dei casi risponde positivamente al trattamento. Non accade la stessa cosa quando con il trascorrere del tempo, il riscontro scintigrafico tende a negativizzarsi. Ciò probabilmente significa che l’accumulo di farmaco a livello locale non è più così evidente come quando ho una scintigrafia francamente positiva.”

In conclusione, esistono molti ipotetici meccanismi d’azione dei BP nei confronti della sindrome algodistrofica e molti di questi agiscono grazie all’accumulo locale del farmaco riscontro ottenibile soprattutto  nelle prime fasi della malattia. Da qui l’importanza di una diagnosi precoce e di un pronto intervento terapeutico.

Emilia Vaccaro



Varenna M. et al. Bisphosphonates in Complex Regional Pain syndrome type I: how do they work? Clin Exp Rheumatol. 2014 Jun 24.
leggi

Varenna M et al. Treatment of complex regional pain syndrome type I with neridronate: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Rheumatology (Oxford). 2013 Mar;52(3):534-42. doi: 10.1093/rheumatology/kes312. Epub 2012 Nov 30
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