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Artrite reumatoide, rischio tumori più basso con anti-TNF che con DMARD tradizionali

 

19/11/2014

Nei pazienti con artrite reumatoide, il trattamento con inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) alfa è risultato associato a una minore incidenza di neoplasia maligna (ad eccezione di quelle ematologiche) in uno studio di coorte di ricercatori di Taiwan, pubblicato di recente su Arthritis Research and Therapy.

Infatti, i pazienti con artrite reumatoide trattati con inibitori del TNF hanno mostrato un’incidenza di tumori più bassa rispetto a quelli trattati con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) convenzionali.

L'incidenza cumulativa aggiustata di tutti i tumori nell’arco di 7 anni è risultata pari al 3,84% (IC al 95% 2,91-4,77) nel gruppo sottoposto a una terapia anti-TNF contro 5,22% (95% CI 4,69-5,75) in quello trattato con i DMARD convenzionali (P = 0,005).

Inoltre, i tassi complessivi di incidenza sono risultati pari a 5,35 (IC al 95% 4,23-6,46) per 1000 anni-paziente nel gruppo trattato con gli anti-TNF contro 7,41 (IC al 95% 6,75-8,07) per 1000 anni-paziente in quello trattato con i DMARD convenzionali (P = 0,0046).

"L'introduzione dei farmaci biologici nella gestione dell’artrite reumatoide ha scatenato preoccupazioni circa il possibile rischio di cancro, specie per quanto riguarda le terapie anti-TNF, visto il ruolo del TNF nella progressione e nella sorveglianza tumorale" scrivono i ricercatori, guidati da Yi-Ju Chen, MD, della National Yang-Ming University di Taipei.

Finora, tuttavia, i dati relativi al possibile effetto di stimolazione del tumore nei pazienti trattati con farmaci biologici erano contrastanti. Alcune metanalisi avevano suggerito un aumento del rischio a breve termine, ma una metanalisi recente, su oltre 63 studi, non ha trovato nessun incremento.

Per cercare di fare chiarezza, Chen e i colleghi hanno analizzato i dati del National Health Insurance Research Database, che copre quasi tutta la popolazione di Taiwan, nell’arco temporale dal 1997 fino al 2011.

A Taiwan, i pazienti con artrite reumatoide sono candidabili al trattamento con un biologico se non rispondono ad almeno 6 mesi di trattamento con più di due DMARD convenzionali come il metotressato e l’idrossiclorochina.

I biologici erogati dal sistema sanitario nazionale sono, invece, gli inibitori del TNF adalimumab, etanercept e golimumab, e l’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab.

Nel periodo considerato, i ricercatori hanno identificato 4426 pazienti messi in terapia con anti-TNF e li hanno abbinati a 17.704 pazienti trattati solo con DMARD tradizionali, dello stesso sesso e simili per età, durata della malattia e comorbidità.

L'età media della coorte era di 54 anni, la durata media della malattia era di poco più di 9 anni e oltre l'85% del campione era formato da donne.

Complessivamente, il 73,9% dei pazienti a un certo punto è stato trattato con etanercept, il 35,6% con adalimumab e il 13,1% con rituximab, ma è risultato comune il passaggio da un agente all’altro.

I casi di cancro sono stati inclusi nell’analisi se diagnosticati almeno 6 mesi dopo l'inizio del trattamento e suddivisi in ematologici e non ematologici.

Durante il periodo studiato, sono stati diagnosticati 89 casi cancro nel gruppo trattato con farmaci biologici e 486 in quello trattato con DMARD convenzionali.

Il tasso di incidenza nei pazienti in cui il biologico assunto era solo adalimumab è risultato pari a 3,63 (IC al 95% 1,11-6,15) per 1000 anni-paziente contro 6,85 (IC al 95% 5,26-8,44) per 1000 anni-paziente per coloro in cui il biologico era solo etanercept, ma la differenza tra i due sottogruppi non è significativa. Inoltre, non si è registrato nessun caso di tumore tra i pazienti in cui l’unico biologico assunto era stato rituximab.

Dopo l’aggiustamento dei dati per i possibili fattori confondenti, tra cui l'uso di steroidi, un precedente trattamento con DMARD, la durata della malattia e le comorbidità, il rischio di cancro è risultato significativamente ridotto ne pazienti trattati con i biologici rispetto a quelli trattati con i soli DMARD tradizionali (HR 0,63; IC al 95% 0,49-0,80; P < 0,0001).

È orami assodata la presenza di una correlazione tra tumori maligni e infiammazione cronica, come quella che caratterizza l’artrite reumatoide. "La nostra ipotesi era che i pazienti in terapia con farmaci biologici avessero una malattia più grave e avessero quindi maggiore probabilità di sviluppare una neoplasia maligna" scrivono gli autori taiwanesi.

La constatazione che quei pazienti avevano, invece, una probabilità minore di sviluppare un cancro, "implica che l'uso dei farmaci biologici attenua l'attività di malattia e quindi riduce il rischio di sviluppare un tumore, portandolo a un livello ancora più basso rispetto a quello dei soggetti che assumono DMARD non biologici" osservano i ricercatori.

Altri fattori associati a un minor rischio di cancro sono risultati la presenza di cardiopatia ischemica, l'uso di alcuni farmaci come statine e betabloccanti, e la durata superiore della malattia, mentre l'età avanzata e ricoveri più frequenti sono risultati associati a un rischio più elevato.

Secondo Chen e i colleghi, l’associazione negativa con la cardiopatia ischemica potrebbe riflettere il fatto che i pazienti hanno più probabilità di morire per cause cardiovascolari prima di sviluppare il cancro.

I ricercatori hanno poi confrontato il rischio a seconda del tipo di cancro e hanno scoperto che nel gruppo trattato con DMARD convenzionali il rischio era più alto rispetto a quello della popolazione generale sia per quanto riguarda i tumori ematologici (SIR 2,28; IC al 95% 1,55-3,24) sia per quelli non ematologici (SIR 1,31; IC al 95% 1,19-1,44). Il gruppo trattato con farmaci biologici, invece, ha mostrato un rischio di un tumore qualsiasi simile a quello della popolazione generale (SIR 0,97; IC al 95% 0,78-1,19). Tuttavia, anche in questo sottogruppo, il rischio di neoplasia ematologica è risultato significativamente più alto rispetto a quello della popolazione generale (SIR 4,64, 95% CI 2,65-7,53)

"L'associazione tra uso dei farmaci biologici e possibile sviluppo di linfoma nei pazienti con artrite reumatoide è stata oggetto in passato di grossa preoccupazione" osservano gli autori. E in effetti la fondatezza di tale preoccupazione pare essere confermata da quest’analisi, nella quale il SIR di linfoma è risultato pari a 6,13 (IC al 95% 3,26-10,49) nel gruppo trattato con biologici e 2,52 (IC al 95% 1,56-3,85) in quello trattato con DMARD convenzionali. Tuttavia, ricordano Chen e i colleghi, i pazienti con artrite reumatoide moderata o grave sono già esposti di per sé a un rischio aumentato di linfoma, indipendentemente dal trattamento.

Nonostante i limiti dello studio (tra cui il disegno osservazionale, l’assenza di informazioni su vari fattori come la storia familiare di cancro, la gravità della malattia e lo stile di vita, e l’aver considerato solo due dei cinque anti-TNF disponibili) i ricercatori concludono che il loro studio “fornisce importanti testimonianze sulla sicurezza, in termini di rischio oncologico, dei farmaci anti-TNF nei pazienti con artrite reumatoide”.

C-Y Wu, et al. The risk of cancer in patients with rheumatoid arthritis taking tumor necrosis factor antagonists: a nationwide cohort study. Arthritis Res Ther 2014; DOI: 10.1186/s13075-014-0449-5.
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