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L'obesitÓ riduce risposta a farmaci biologici di seconda linea in pazienti con Artrite Reumatoide

 

25/3/2015

I pazienti obesi affetti da artrite reumatoide (AR) rispondono in maniera insoddisfacente a farmaci biologici di seconda linea (non anti-TNF-alfa) dopo trattamento iniziale insoddisfacente con un farmaco anti-TNF-alfa.
Queste le conclusioni di uno studio pubblicato online ahead-of-print sulla rivista Joint Bone Spine (1) da un'equipe di ricercatori italiani.

In letteratura è già noto come gli outcomes du AR possano essere influenzati dalla presenza di comorbidità, come nel caso dell'obesità. Il tessuto adiposo bianco è infatti una fonte riconosciuta di citochine pro-infiammatorie  e regolatorie, la cui omeostasi è sbilanciata nei soggetti obesi e impatta in modo negativo sul sistema muscolo-scheletrico (2).

“Peraltro – continuano gli autori - esistono anche documentazioni di una riduzione, nei pazienti affetti da AR e BMI elevato, della risposta ai farmaci anti-TNF-alfa, utilizzati in prima linea contro l'AR.”(3)

“Le ragioni della minor efficacia dei farmaci anti-TNF-alfa nei pazienti obesi con AR non sono ancora note. E' ragionevole ipotizzare – suggeriscono gli autori – che lo stato persistente di blanda infiammazione del grasso viscerale generi uno stato refrattario a seguito di una sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie che sovrasta gli effetti del blocco di TNF-alfa.”

L'assenza di dati sugli outcomes clinici a seguito della somministrazione di un farmaco biologico (non anti-TNF-alfa) in pazienti obesi affetti da AR dopo fallimento del trattamento iniziale con un primo farmaco anti-TNF-alfa, ha sollecitato la messa a punto del nuovo studio, il cui endpoint consisteva nella valutazione del tempo alla sospensione del farmaco e la risposta clinica ad un farmaco biologico di seconda linea in pazienti obesi con AR.

A tal scopo, sono stati esaminati in modo retrospettivo i dati relativi a 292 pazienti con AR attiva che avevano iniziato il trattamento con un primo farmaco anti-TNF-alfa dopo risposta inadeguata ad  uno o più DMARD (farmaci modificanti la malattia). Di questo gruppo, 66 pazienti erano francamente obesi, 109 erano in sovrappeso e 117 normopeso.

I pazienti che interrompevano il trattamento con il primo farmaco erano seguiti in caso di assunzione di un secondo farmaco biologico. Per ciascun ciclo di terapia con ognuno dei due farmaci biologici utilizzati in prima e seconda battuta è stata condotta un'analisi del tempo alla sospensione del trattamento e della remissione di malattia a 12 mesi basata sul punteggio DAS-28 (Disease Activity Scale). E' stata condotta, inoltre, un'analisi di regressione di Cox per valutare i predittori iniziali di outcome clinico.

I risultati dell'analisi hanno documentato che la proporzione di pazienti obesi che continuava l'assunzione del primo farmaco biologico a 60 mesi era più bassa di quella riscontrata nei pazienti normopeso (49,1% vs 39,4%). Tale differenza, tuttavia, non raggiungeva la significatività statistica.

Nei pazienti obesi, comunque, la probabilità di interrompere il trattamento con il primo farmaco anti-TNF-alfa  era significativamente più elevata (HR=1,64;  IC95%= 1,02–2,62; P = 0,04). Questi pazienti, inoltre, mostravano la percentuale di remissione di malattia più bassa, sulla base del punteggio DAS-28 a 12 mesi.

Nei 97 pazienti che iniziavano il trattamento con un secondo farmaco biologico anti-TNF-alfa, la persistenza alla terapia è stata significativamente più bassa nei 24 pazienti francamente obesi (43,5%) piuttosto che nei 37 pazienti normopeso (80%).

Anche in questo caso l'obesità ha predetto in modo significativo la sospensione del trattamento (HR=2,9; IC95%=1,08–8,45; P = 0,04). Inoltre la remissione di malattia in base al punteggio DAS28 è stata raggiunta da una proporzione di pazienti obesi significativamente più bassa rispetto ai pazienti normopeso (12% vs 46%).

Nel commentare i risultati, gli autori sottolineano come “...lo studio suggerisca che i pazienti obesi con AR siano refrattari non solo ai farmaci anti-TNF-alfa ma anche ad altri target dei farmaci biologici per l'AR. Ciò suggerisce che lo stato cronico infiammatorio del grasso viscerale e l'aumento di espressione delle adipochine possono spiegare solo in parte il non soddisfacente raggiungimento degli endpoint terapeutici nei pazienti obesi, dal momento che le cellule T e B non dovrebbero essere influenzate dal tessuto adiposo sottoposto a infiammazione.”

“Paradossalmente – concludono gli autori – nonostante i pazienti obesi rispondano meno ai farmaci convenzionali, il danno articolare strutturale sembra essere ostacolato, a suggerire l'esistenza di meccanismi patogenetici di AR peculiari nei soggetti obesi”
Di qui la necessità di nuovi trial randomizzati prospettici e l'analisi dei dati provenienti dai registri dell'AR per ciascun farmaco biologico utilizzato nella malattia per chiarire i troppi punti ancora oscuri della questione.
 

1.    Iannone F et al. Obesity reduces the drug survival of second line biological drugs following a first TNF-inhibitor in rheumatoid arthritis patients. Joint Bone Spine 2015.
Leggi

2.    Iannone F et al. Obesity and inflammation–targets for OA therapy. CurrDrug Targets 2010;11:586–98
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3.    Heimans L et al. Association of High Body Mass Index With Decreased Treatment Response to Combination Therapy in Recent-Onset Rheumatoid Arthritis Patients. Issue  Volume 65, Issue 8, pages 1235–1242, August 2013
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