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Disturbi dell'umore nel LES, l'eziologia è multifattoriale

 

20/4/2015

I disturbi dell'umore, il secondo evento neuropsichiatrico di più frequente riscontro nei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES), hanno un impatto negativo sulla Qualità della Vita legata allo stato di Salute (HRQoL) e tendono a migliorare nel tempo.

La mancanza di associazione con l'attività globale di malattia da LES, come pure con il danno d'organo cumulativo e la presenza di autoanticorpi specifici per il lupus, ne enfatizza la loro eziologia multifattoriale e suffraga un possibile ruolo per terapie non specifiche per il lupus.

Queste le conclusioni di uno studio multicentrico internazionale di recente pubblicazione online sulla rivista Arthritis and Rheumatology che, in sostanza, ipotizza  come la depressione non sia un evento mediato da meccanismi autoimmunitari tipici del LES.

“Gli eventi neuropsichiatrici rappresentano un'evenienza comune nei pazienti affetti da LES – scrivono gli autori nell'introduzione al lavoro.”
“Si può dire, in modo approssimativo – continuano gli autori – che un caso su 3 di tutti gli eventi neuropsichiatrici sia attribuibile direttamente al LES, nonostante il tasso di attribuzione vari a seconda delle manifestazioni individuali. Resta comunque il fatto che, indipendentemente dall'attribuzione diretta dell'evento neuropsichiatrico al LES o meno, la loro manifestazione è stata associata ad un impatto negativo sulla Qualità della Vita legata allo stato di salute (HRQoL) in numerosi studi”.

I disturbi dell'umore sono uno tra gli eventi neuropsichiatrici più frequentemente riferiti dai pazienti trattati per il LES. Anche in questo caso, come per gli altri eventi neuropsichiatrici documentati nei pazienti con LES non esistono caratteristiche di questo disturbo che siano specifiche per questi pazienti in grado di aiutare a discriminare in maniera certa l'eziologia LES da quella non LES, Inoltre, in letteratura sono presenti pochi dati in grado di avvalorare una patogenesi autoimmunitaria di questi disturbi in pazienti affetti da LES.

Di qui il razionale dello studio, avente l'obiettivo di determinare frequenza, caratteristiche cliniche, associazione tra espressione di autoanticorpi e outcome (in termini di presenza di disturbi dell'umore) in pazienti con LES.

A tal scopo, sono stati studiati 1.827 pazienti con LES, reclutati nello studio tra il 1999 e il 2013, dislocati in Asia, Nord America, Messico, Europa continentale, Scandinavia e Medio Oriente. Di questi, la stragrande maggioranza era di sesso femminile (88,9%) mentre  quasi un paziente su due era di etnia Caucasica (48,9%). I pazienti avevano un'età media di 35,1 anni, una durata media di malattia pari a 5,6 anni e sono stati seguiti per un follow-up medio di 4,7 anni.

I pazienti reclutati nello studio erano sottoposti annualmente a diagnosi di disturbo dell'umore sulla base dei criteri DSM-5. Nello specifico, veniva posta diagnosi di:
1) episodio depressivo maggiore;
2) disturbo dell'umore con tratti depressivi;
3) disturbo dell'umore con tratti maniacali o
4) disturbo dell'umore con tratti misti.

Gli eventi neuropsichiatrici erano attribuiti o meno a LES sulla base di criteri definiti in base a due differenti modelli di attribuzione.

Lo studio prevedeva la registrazione, per tutti i pazienti inclusi, di alcune variabili demografiche come l'età, il sesso, l'etnia di appartenenza, il livello di istruzione e l'anamnesi medica. Inoltre, sono state raccolte informazioni relative ad alcune variabili legate specificamente al lupus, come l'indice di attività di malattia SLEDAI-2K ( SLE Disease Activity Index 2000)  e di danno d'organo SDI  (SLICC/ACR damage index ) (SDI).

I due indici sopra menzionati hanno documentato che i pazienti reclutati, in media, presentavano un'attività globale di malattia moderata e un danno d'organo cumulativo irrilevante. I pazienti erano in trattamento per il lupus con corticosteroidi (70%), antimalarici (67,4%), agenti immunosoppressori (39,9%), acido acetilsalicilico (14,1%) e  antidepressivi (10,1%).

Lo studio, inoltre, ha messo a confronto le variazioni del disturbo dell'umore dalla sua insorgenza alla fine del periodo di follow-up in base all'osservazione di un clinico riportata su scala Likert graduata da 1 (massima compromissione) a 7 (risoluzione del disturbo). E' stato utilizzato, invece, il questionario SF-36 sullo stato di salute del paziente relativamente alle componenti mentale e fisica.
Inoltre, sono state effettuate misurazioni dei livelli di autoanticorpi per il lupus.
 
I risultati dello studio hanno documentato almeno un evento neuropsichiatrico nel 47,2% dei pazienti (n=863). Il 22,1% dei pazienti (n=404), inoltre, ha sperimentato più di 2 eventi neuropsichiatrici nel corso del follow-up.
In base ai 2 modelli sopra citati di attribuzione degli eventi neuropsichiatrici a LES, la percentuale di eventi attribuiti alla malattia oscillava tra il 17,8% e il 30,9%, mentre il numero di pazienti affetti da eventi neuropsichiatrici era compreso tra l'11,7% e il 18,8% a seconda del modello considerato.

I disturbi dell'umore sono stati il secondo evento neuropsichiatrico maggiormente frequente, con un 12,7% di pazienti che ha sperimentato il manifestarsi di 256 disturbi dell'umore. A fare la parte del leone sono stati i gli episodi depressivi maggiori (52,3%), seguiti dai disutrbi dell'umore con tratti depressivi (44,5%). Gli altri due disturbi dell'umore rimanenti, invece, hanno giustificato il manifestarsi di uno sparuto 0,03% di eventi.

L'incidenza cumulativa stimata dopo 10 anni per ciascun disturbo dell'umore e per ciascun disturbo dell'umore attribuito alla LES è stata pari, rispettivamente, al 17,7% (IC95%= 15,1%–20,2%) e al 7,9% (IC95% = 6,0%–9,9%).

Lo studio ha documentato un rischio maggiore di disturbi dell'umore un pazienti con eventi neuropsichiatrici concomitanti  (P≤0.01) e, al contrario, un rischio minore in quelli di etnia Asiatica (P=0,01) e in trattamento con farmaci immunosoppressori  (P=0,003).  Il 72,4% dei pazienti con depressione ha fatto ricorso a farmaci antidepressivi, mentre il 49,2% dei disturbi dell'umore è scomparso nel 50,4% dei pazienti. In ogni caso, anche senza risoluzione completa, si è osservato un netto miglioramento della sintomatologia associata a questi disturbi.

Gli autori hanno osservato anche come i disturbi dell'umore fossero associati a più bassi punteggi SF-36 relativi alla componente mentale dello stato di salute dei pazienti ma non ai punteggi SLEDAI-2K, SDI, o ai livelli di autoanticorpi specifici per il lupus.

Ciò enfatizza il carattere multifattoriale dell'eziologia dei disturbi dell'umore e suggerisce un ruolo anche per terapie non specifiche per il lupus.

Non solo: in ragione del rischio minore osservato di disturbi dell'umore in pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori, lo studio sembra suffragare anche l'impiego sia di terapie sintomatiche (es: antidepressivi) che di terapie specifiche per il lupus (es: farmaci immunosoppressori) nel trattamento globale del LES.

Nel commentare i risultati, gli autori dello studio ammettono che  l'osservazione di “...un rischio inferiore di disturbi dell'umore in pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori potrebbe suggerire un effetto benefico del trattamento su una condizione mediata da meccanismi autoimmunitari. Tuttavia la mancanza di associazione con l'attività globale di malattia LES, il danno d'organo cumulativo e un panel di autoanticorpi tradizionalmente associati con i disturbi neuropsichiatrici da LES, implica che la maggioranza dei disturbi dell'umore non rappresentano le manifestazioni primarie della malattia. Inoltre, nonostante la presenza di alterazioni della produzione di Interferone di tipo 1 (IFN-1) sia frequente nel LES ed è stata associata ad alcuni eventi neuropsichiatrici quali i disturbi dell'umore, il solo studio esistente sull'argomento non è stato in grado di trovare un'associazione tra livelli elevati di IFN-1 e la depressione in pazienti con LES”.

Mancanza di un gruppo di controllo per aiutare ad interpretare la frequenza dei disturbi dell'umore un pazienti con LES; esclusione di questionari sulla sintomatologia depressiva per classificare i disturbi dell'umore; misurazione degli autoanticorpi anti lupus solo nella fase di reclutamento dei pazienti: questi i limiti più importanti  riconosciuti dagli autori al loro lavoro.

Sono necessari, perciò, studi ulteriori che siano in grado di confermare quanto già osservato ed escludere, in modo definitivo, l'esistenza di un'associazione tra l'insorgenza di disturbi dell'umore e i livelli autoanticorpali specifici per il lupus nel tempo.

Nicola Casella

Hanley JG, et al "Mood disorders in systemic lupus erythematosus: Results from an international, inception cohort study" Arthritis Rheum 2015; DOI: 10.1002/art.39111.
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