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Lupus, vitamina D non riduce espressione geni inducibili da interferone-alfa

 

26/4/2015

La supplementazione per brevi periodi di colecalciferolo (vitamina D3) non ha alcuna influenza sull'espressione di geni inducibili da interferone-alfa in pazienti con LES stabilizzato. Non si può escludere, però, che il raggiungimento di livelli di idrossivitamina-D [25(OH)D] >40 ng/mL e il ricorso a regimi di supplementazione vitaminica di più lunga durata potrebbero ridurre l'espressione di questi geni in pazienti con LES.
Queste le conclusioni di uno studio USA pubblicato online ahead-of-print sulla rivista Arthritis & Rheumatology.

E' noto come la presenza del recettore della vitamina D sulle cellule del sistema immunitario, come le cellule B, le cellule T e quelle che presentano l'antigene, abbia sollecitato la messa a punto di studi sui possibili effetti della vitamina sul sistema immunitario.

Tra i molteplici effetti della vitamina D sul sistema immunitario vi è la documentazione della capacità dell'ormone di inibire le cellule dendritiche (2).
“Questa osservazione è di particolare importanza nel contesto dei meccanismi alla base dell'autoimmunità – spiegano gli autori nell'introduzione al lavoro – in quanto le cellule dendritiche immature preservano la condizione di tolleranza auto-immunitaria mentre, al contrario, le cellule dendritiche mature posso presentare auto-antigeni capaci di innescare reazioni immunitarie per la loro immunogenicità.”
Il siero dei pazienti affetti da LES promuove la maturazione delle cellule dendritiche, probabilmente a causa dell'attivazione immunitaria dei recettori toll-like nonché per un eccesso di attività dell'interferone-alfa (3).

“La sovraespressione di geni inducibili da interferone-alfa è documentabile nel 50% dei pazienti con LES, soprattutto in quelli con malattia attiva – ricordano gli autori. - Studi precedenti hanno dimostrato un incremento dell'espressione di questi geni inducubili da interferone-alfa in cellule polimorfonucleate di pazienti con LES e deficit di vitamina D [25(OH)D]
Dal momento che la vitamina D modula la risposta immunitaria e blocca l'attivazione, indotta da interferone, di quei geni coinvolti nei meccanismi auto-immunitari tipici del LES, obiettivo degli autori di questo studio multicentrico è stato quello di studiare gli effetti della supplementazione vitaminica su questa “firma citochinica” in pazienti con LES inattivo stabilizzato che presentavano una condizione di deficit vitaminico.

A tal scopo, 57 pazienti con LES clinicamente stabilizzato, un set di geni indotto da interferone e livelli ematici di 25(OH)D
La cosiddetta “firma citochinica da interferone” era definita dai livelli di tre geni inducibili da interferone-alfa. La risposta della “firma citochinica” era definita come una riduzione >50% dell'espressione basale di un gene o come una riduzione >25% di due-tre genu inducibili da interferone-alfa.
I ricercatori hanno provveduto a misurare l'espressione genica dei geni inducibili, i livelli di vitamina D e il rapporto urinario calcio/creatinina sia all'inizio dello studio che dopo, rispettivamente, 6 e 12 settimane dall'inizio del trattamento.

I risultati hanno mostrato che la replezione dei livelli ematici di 25(OH)D, definita da valori di questo parametro ≥30 ng/mL, non è stata raggiunta in nessun paziente allocato nel gruppo placebo, mentre è stata documentata nel 33% dei pazienti in trattamento con supplementazione di vitamina D a basso dosaggio e nel 61% dei pazienti in trattamento con supplementazione di vitamina D ad alto dosaggio a 12 settimane dall'inizio del trattamento (p=0,17 per il confronto 'supplementazione high dose vs supplementazione low dose; pLa replezione correlava con i livelli basali di 25(OH)D, indipendentemente dalla dose di vitamina D3 utilizzata, e veniva raggiunta più frequentemente nei pazienti con i livelli basali di 25(OH)D più elevati in partenza.

Le risposta dei geni indotti da interferone-alfa alla supplementazione o al trattamento placebo non sono risultate, invece, significativamente differenti nei 3 bracci di trattamento. Infatti, la risposta al trattamento è stata osservata nel 37% dei pazienti in trattamento con placebo, nel 24% dei pazienti sottoposti a supplementazione vitaminica a basso dosaggio e nel 28% dei pazienti sottoposti a supplementazione vitaminica ad alto dosaggio. Nel complesso, il 26% dei pazienti sottoposti a uno dei due regimi di supplementazione vitaminica ha sperimentato una risposta dei geni indotti da supplementazione vitaminica.

Anche i livelli ematici di 25(OH)D non presentavano un effetto significativo sulla risposta dei geni inducibili da interferone-alfa: questa è stata documentata nel 31% dei pazienti che presentavano livelli di 25(OH)D ≥30 ng/mL e nel 35% di quelli con livelli di 25(OH)D
Anche la scelta di differenti punti di cut-off dei livelli di 25(OH)D  (25 ng/mL o 20 ng/mL) non aveva influenza sul risultato.
Inoltre, dopo aggiustamento dei dati in base ai valori basali, non sono state documentate differenze significative dei livelli medi di 25(OH)D tra pazienti con risposta dei geni inducibili da interferone-alfa o senza risposta sia alla sesta che alla dodicesima settimana di trattamento.

Anche i risultati di un'analisi genetica post-hoc hanno confermato che né la supplementazione con vitamina D3 né il raggiungimento di livelli di 25(OH)D>30 ng/mL era in grado di ridurre l'espressione complessiva dei geni inducibili da interferone-alfa.
Nel commentare i risultati, gli autori ricordano che “...mentre si ritiene che i livelli ottimali di 25(OH)D per la salute dell'osso siano pari a 30 ng/ml, il livello ottimale di questo parametro per l'omeostasi immunologica non sia ancora noto”.

“Mentre 15 pazienti del nostro studio hanno raggiunto livelli di 25(OH)D ≥30 ng/ml- continuano gli autori – solo 3 pazienti hanno raggiunto livelli di 25(OH)D levels ≥40 ng/ml.”
I risultati di uno studio in aperto sul LES nel quale i livelli di 25(OH)D sono aumentati da  18,7 ±6,7 ng/ml al basale, fino a 51,4 ±14,1 ng/ml a 2 mesi, nonché a 41,5 ±10 ng/ml a 6 mesi, hanno dimostrato un incremento delle cellule T naive CD4+ e delle cellule Tregs e una riduzione delle cellule memoria B e degli anticorpi anti-dsDNA (4).
“Questi dati, pertanto – concludono gli autori – suggeriscono la possibilità che sia necessarip progettare e condurre trial clinici con livelli di 25(OH)D più elevati e di più lunga durata per studiare gli effetti immunologici della vitamina D3”

Nicola Casella

1.    Aranow C, et al "Double-blind randomized placebo-controlled trial of the effect of vitamin D3 on the interferon signature in patients with systemic lupus erythematosus" Arthritis Rheumatol 2015; DOI: 10.1002/art.39108.
Leggi

2.    Piemonti L,  et al. Vitamin D3 affects differentiation, maturation, and function of human monocyte-derived dendritic cells. J Immunol. 2000;164(9):4443-51.
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3.    Blanco P, et al. Induction of dendritic cell differentiation by IFN-alpha in systemic lupus erythematosus. Science. 2001;294(5546):1540-3
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4.    Terrier B, et al. Restoration of regulatory and effector T cell balance and B cell homeostasis in systemic lupus erythematosus patients through vitamin D supplementation. Arthritis Res Ther. 2012;14(5):R221.

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