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Artrite reumatoide, remissione di malattia con abatacept prosegue anche dopo sospensione farmaco

 

26/4/2015

Stando ai risultati di uno studio giapponese pubblicato sulla rivista Rheumatology (1), gli effetti di abatacept sugli outcome clinici, funzionali e strutturali osservati in pazienti trattati per l'artrite reumatoide (AR) continuerebbero a manifestarsi nel tempo, anche dopo la sua sospensione. Non solo: la possibilità della remissione clinica biologic-free può essere predetta da punteggi più bassi dell'indice di disabilità HAQ-DI o di CRP rilevati prima dell'eventuale sospensione del trattamento.

Abatacept è un farmaco già impiegato con successo in Italia in Reumatologia per la cura dell'AR. Il suo meccanismo d'azione implica la modulazione dell'attivazione delle cellule T  naive tramite il legame competitivo delle molecole di co-stimolazione (CD80 e CS86) espresse sulle cellule che presentano l'antigene (APC) e il blocco della costimolazione delle cellule T  CD4+ mediato da CD28 (2).

Da tempo, l'interesse dei ricercatori è focalizzato sulla verifica della possibilità di raggiungere l'obiettivo della remissione libera da farmaco biologico, nell'ottica di razionalizzare l'impiego di questi farmaci, efficaci ma costosi (3).

Obiettivo dello studio, pertanto, è stato quello di determinare se questo outcome potesse essere raggiungibile con la sospensione del trattamento con abatacept.
A tal scopo 51 pazienti giapponesi con AR in remissione, documentanta da un indice DAS28-CRP< 2,3 dopo 2 anni di trattamento con abatacept in uno studio di fase 2, sono stati arruolati, previa adesione volontaria, in uno studio osservazionale della durata di un altro anno allo scopo di verificare la sostenibilità della remissione clinica raggiunta con il trattamento dopo sospensione dello stesso.

Di questi 51 pazienti iniziali inclusi nel follow-up osservazionale, 34 avevano interrotto il trattamento mentre i rimanenti 17 l'hanno proseguito. Outcome primario dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti in remissione nonostrante l'interruzione del trattamento a 52 settimane.
Nel corso della fase osservazionale dello studio, 9 pazienti su 34 che avevano interrotto la terapia hanno ripreso successivamente il trattamento, 8 pazienti a discrezione dei ricercatori e uno a seguito di recidivazione di malattia. Inoltre, 6 pazienti appartenenti al gruppo di pazienti che avevano interrotto il trattamento e due appartenenti al gruppo du pazienti che l'avevano continauto, hanno abbandonato prematuramente lo studio prima della conclusione del follow-up.

L'analisi intent-to-treat (ITT) ha mostrato che 22 pazienti su 34 (pari al 64,7%) che avevano abbandonato il trattamento con abatacept avevano mantenuto la condizione di  remissione clinica ad un anno dalla sospensione della terapia. Inoltre, il punteggio medio DAS28-CRP tendeva ad aumentare nel tempo in questo gruppo, mentre rimaneva costante nel gruppo che non aveva mai interrotto il trattamento con il farmaco biologico, con una differenza che raggiungeva la significatività statistica dopo un anno di follow-up (2,8 vs 2,1, P=0,036).
Alla fine del follow-up, il 41,2% dei pazienti che avevano sospeso il trattamento con abatacept aveva ancora un punteggio DAS28-CRP prognostico di remissione rispetto al 64,7% dei pazienti che avevano continuato il trattamento con il farmaco biologico – differenza non statisticamente significativa (p=0,144).

Non sono state documentate recidive di malattia, definite da un punteggio DAS28-CRP<2,7, in 16 pazienti su 17 (94,1%) che avevano continuato il trattamento rispetto a 20 pazienti su 34 (58,8%) che l'avevano interrotto. In particolare, i pazienti che mantenevano lo stato di remissione o di bassa attività di malattia (DAS28-CRP<2,7) senza abatacept ad un anno mostravano punteggi HAQ-DI e livelli di CRP significativamente inferiori rispetto ai pazienti che non raggiungevano l'outcome primario dello studio.

“Questi risultati suggeriscono come i punteggi HAQ-DI o CRP rilevati immediatamente prima della sospensione del trattamento con abatacept potrebbero essere predittivi della sostenibilità della remissione clinica o di quella di bassa attività di malatti – scrivono gli autori nella discussione del lavoro.”
Lo studio ha dimostrato anche che i due gruppi erano simili per quanto riguarda l'indice di disabilità HAQ-DI ad un anno di follow-up. (0,6 in entrambi i gruppi) e le variazioni medie del punteggio totale di Sharp (espressione radiologica dell'intensità di malattia).

In particolare, la proporzione di pazienti in remissione di malattia documentata per via radiografica (variazione TSS<0,5) ad un anno è stata pari al 64,3% nei pazienti che avevano interrotto la terapia rispetto al 70,6% dei pazienti che non l'avevano interrotta (p=0,752). L'assenza di progressione radiografica di malattia è stata documentata, invece, nel 42,9% dei pazienti che avevano sospeso il trattamento rispetto al 47,1% dei pazienti che non l'aveva interrotto.

Infine, nei 9 pazienti che avevano ripreso ad assumere il farmaco dopo, in media, 149 giorni dalla sua sospensione, il punteggio medio DAS28-CRP è migliorato lentamente, scendendo da 5 a 3,7 in 24 settimane, a suggerire che la ripresa del trattamento è efficace nel controllare l'attività di malattia in misura meno efficace del trattamento iniziale.

Nel commentare i risultati, gli autori riconoscono che il loro studio era viziato da alcuni limiti metodologici. Tra questi, gli autori ricordano la natura osservazionale dello studio, l'assenza di randomizzazione e le dimensioni ridotte del campione di pazienti considerato:”Lo studio -  argomentano gli autori nella discussione del lavoro – ha reclutato esclusivamente pazienti giapponesi che avevano completato uno studio di fase 2 sull'impiego di abatacept (4) e solo a quelli con remissione documentata da punteggio DAS28-CRP <2,3 è stato chiesto, per ragioni etiche, di continuare o meno il trattamento per un anno ulteriore. Pertanto, i due gruppi non sono perfettamente confrontabili all''inizio della fase osservazionale, in quanto quelli che sceglievano di interrompere il trattamento erano ad uno stadio precoce di AR e non presentavano segni marcati di danno articolare. Tale aspetto, pertanto, dovrebbe essere tenuto in conto per un'interpretazione prudente dei risultati”.

Tuttavia, nonostante questi limiti, i risultati dello studio sono molto interessanti dal punto di vista clinico, se confermati in studi successivi, randomizzati e numericamente importanti, in quanto indicano come la remissione clinica raggiunta a seguito del trattamento con abatacept si mantenga in alcuni pazienti dopo interruzione del trattamento, in particolare in quelli con basso punteggio HAQ-DI e/o bassi livelli di CRP prima della sospensione del trattamento. “Tale scoperta -  concludono gli autori – sarà utile per implementare il principio cardine del treat-to-target nella pratica clinica del trattamento dell'AR.”
 
 
Nicola Casella

1.    Takeuchi T, et al "Biologic-free remission of established rheumatoid arthritis after discontinuation of abatacept: a prospective, multicentre, observational study in Japan" Rheumatology 2015; 54: 683-691.
Leggi

2.    Moreland LW, et al. Costimulatory blockade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dose-finding, double-blind, placebocontrolled clinical trial evaluating CTLA-4Ig and LEA29Y eighty-five days after the first infusion. Arthritis Rheum 2002;46:1470 9.
Leggi

3.    Tanaka Y. Next stage of RA treatment: is TNF inhibitorfree remission a possible treatment goal? Ann Rheum Dis 2013;23:226 35.
Leggi

4.    Takeuchi T  et al. Phase II doseresponse study of abatacept in Japanese patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate. Mod Rheumatol 2013;23:226 35.
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