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Tofacitinib, prime prove di efficacia anche nell'artrite psoriasica

 

2/10/2015

Pubblicato online sulla rivista Annals of Rheumatic Diseases (1)  il primo studio ad aver dimostrato l'effetto di tofacitinib, un inibitore delle Janus chinasi, in colture primarie di fibroblasti sinoviali di  artrite psoriasica (PsA) e in colture di espianti di cellule ex vivo. I risultati ottenuti suffragano l'impiego di agenti inibitori delle Janus chinasi come una possibile opzione di trattamento della PsA.

La PsA è una condizione clinica caratterizzata da sinovite e distruzione progressiva della cartilagine articolare e dell'osso. Molte sono le citochine proinfiammatorie e i fattori di crescita che interagiscono a livello sinoviale. Di queste alcune citochine, tra cui IL-6 e Interferone gamma, sono Jak 1 dipendenti e tofacitinib è un inibitore di Jak 1  e Jak 3 che, secondo uno studio recente, si è dimostrato efficace nell'inibire i pathway infiammatori a livello del tessuto sinoviale di pazienti affetti da AR (2).

L'assenza di dimostrazioni di un effetto diretto di tofacitinib sull'infiammazione sinoviale associata alla PsA è stata colmata da questo studio, nel corso del quale i ricercatori hanno effettuato delle biopsie di fibroblasti sinoviali su pazienti con PsA. Una volta prelevati, i fibroblasti sono stati messi in coltura con la successiva aggiunta di tofacitinib.

I risultati, a livello molecolare, hanno mostrato che le citochine erano sottoposte a pathway di stimolazione e di inibizione.  A livello funzionale, invece, i ricercatori hanno osservato che il trattamento con tofacitinib era in grado di inibire l'invasione di fibroblasti a livello articolare, la funzione di network e di migrazione, nonché di ridurre la secrezione fibroblastica di citochine infiammatorie.

“In questo studio, tofacitinib ha ridotto in modo significativo pSTAT1 (trasduttore e attivatore del segnale di trascrizione 1 fosforilato)  e pSTAT3 (trasduttore e attivatore del segnale di trascrizione  3 fosforilato) sia in colture primarie di  fibroblasti sinoviali della PsA (cellule derivanti direttamente dal tessuto di origine, che mostrano ancora affinità con il tessuto da cui proviene, ma presentano crescita e sopravvivenza limitate) che in espianti di sinovia di PsA ex vivo – scrivono gli autori dello studio”. PSTAT1 e pSTAT3 sono solitamente espressi a livelli elevati nelle lesioni psoriasiche della pelle.

“In parallelo, tofacitinib ha aumentato l'espressione di SOCS3 (suppressor of cytokine signaling-3) e PIAS3 (protein inhibitor of activated Stat3), esercitando un'azione inibitoria dei meccanismi di controregolazione negativa che presiedono alla fosforilazione di STAT3. A livello funzionale, tofacitinib ha ridotto in modo significativo l'invasione, la migrazione e la formazioni di reti di fibroblasti sinoviali della PsA. Infine, il farmaco è stato in grado di ridurre in modo significativo la secrezione spontanea di citochine pro-infiammatorie chiave, il rapporto MMP/TIMP, e l'espressione di NfkBp65. Pertanto, tofacitinib inibisce i meccanismi pro-infiammatori e invasivi che sono coinvolti in maniera determinante nella patogenesi di PsA”.
 

Bibliografia

1. Gao W et al. Tofacitinib regulates synovial inflammation in psoriatic arthritis, inhibiting STAT activation and induction of negative feedback inhibitors. ARD Online First, published on September 9, 2015 as 10.1136/annrheumdis-2014-207201
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2. Boyle DL  et al. The JAK inhibitor tofacitinib suppresses synovial JAK1STAT signalling in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2015;71: 440–7.
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