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Come si trattano i pazienti con emorragia alveolare diffusa correlata a vasculite ANCA-associata? Intervista al prof. Carlo Salvarani

 

14/2/2016

I risultati di uno di uno studio monocentrico retrospettivo di coorte, pubblicato online ahead-of-print sulla rivista Arthritis & Rheumatology, hanno mostrato come i pazienti con emorragia alveolare diffusa (DAH), secondaria a vasculite ANCA-associata (AAV), compresi quelli che necessitano di ricorso alla ventilazione meccanica, raggiungano la remissione completa a 6 mesi in proporzioni più ampie grazie al trattamento con rituximab in luogo del trattamento standard con ciclofosfamide, suggerendo il vantaggio derivante dall'assunzione dell'anticorpo monoclonale diretto contro l'antigene CD20 in questa sottocategoria di pazienti.

Abbiamo rivolto alcune domande al prof. Carlo Salvarani (Direttore Unità di Reumatologia, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia), esperto di fama mondiale nel campo delle vasculiti, allo scopo di aiutarci a comprendere meglio i risultati e la portata di questo studio.

Professor Salvarani, cosa sono le vasculiti ANCA-associate (AAV) e l'emorragia alveolare diffusa (DAH)?
Le vasculiti, patologie rare che provocano da 600 a 1.100 nuovi malati all'anno, causate da un processo infiammatorio e necrotico delle pareti dei vasi sanguigni.
 
La principale conseguenza delle vasculiti è la perdita di integrità vascolare, che arriva fino all’interruzione del flusso sanguigno e quindi al danneggiamento dei tessuti da questi irrorati. Gli organi più frequentemente coinvolti sono i reni, le vie respiratorie superiori e i polmoni, ma anche il sistema nervoso, la cute, il sistema muscolo-scheletrico, il cuore, l’occhio e l’intestino.

Le AAV sono vasculiti dei piccoli vasi, caratterizzate da sieropositivà per gli anticorpi patogenetici ANCA (anticorpi contro citoplasma neutrofili). Comprendono sostanzialmente la granulomatosi con poliangite (nota in precedenza come granulomatosi di Wegener) e la poliangite microscopica, e sono caratterizzate da sintomi cronici e recidivanti di gravità variabile, da lieve a potenzialmente fatale.

La DAH è una complicanza comune delle AAV dovuta ad una capillarite, il cui esito porta alla distruzione dei capillari polmonari e, quindi, a sanguinamento diffuso degli spazi alveolari. Se non trattata, la DAH è mortale e può portare ad un'importante insufficienza respiratoria.

Chi è che vede questi pazienti per la prima volta?
La DAH può essere sia una manifestazione d'esordio delle AAV che una manifestazione di AAV in corso, sotto forma di riacutizzazione  o recidiva.

Questi pazienti sono visti prevalentemente in prima battuta dal Reumatologo e poi dallo Pneumologo o dal Nefrologo (parte di questi pazienti, infatti, può andare incontro anche ad insufficienza renale).

Quale è lo standard di cura attuale della DAH secondaria ad AAV e il razionale del nuovo studio?
La terapia standard della DAH secondaria ad AAV si è finora basata sull'induzione della remissione con pulse a dosi elevate di metil-prednisolone seguiti da somministrazione giornaliera di glucocorticoidi orali in combinazione con ciclofosfamide.

E' recente, invece, come alternativa terapeutica alla ciclofosfamide, l'utilizzo di rituximab, un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina CD20, localizzata sui linfociti B, già utilizzato nell'artrite reumatoide e ancor prima nei tumori.

Nei due studi controllati e randomizzati che avevano confrontato l'efficacia di rituximab versus  ciclofosfamide nella AAV, però, erano stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche proprio i pazienti con DAH e, soprattutto, quelli più gravi, necessitanti del ricorso alla ventilazione meccanica.

La novità principale di questo studio, pertanto, è stata quella di valutare l'efficacia di rituximab vs ciclofosfamide in questo gruppo di pazienti che era stato escluso dai due trial randomizzati e controllati precedenti.

In seconda battuta, lo studio si è proposto di valutare, nel sottogruppo di pazienti con insufficienza respiratoria accompagnata a malattia renale severa, il ricorso alla plasmaferesi (PLEX), per quanto l'efficacia terapeutica di quest'ultimo intervento non sia stata ancora supportata dalla letteratura.

Quali sono stati i risultati principali dello studio?

I ricercatori hanno preso in considerazione 73 pazienti consecutivi affetti da DAH associata ad AAV, seguendoli per un periodo medio di 16 anni. Di questi, la metà (34 pazienti) è andata incontro ad insufficienza respiratoria.

Sul fronte della terapia, lo studio si è proposto di valutare il ruolo della terapia di induzione della remissione sull'oucome “remissione completa” a 6 mesi, sulla base di un punteggio BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener's Granulomatosis) pari a 0  e dell'interruzione definitiva del trattamento con prednisone.

I ricercatori hanno documentato il raggiungimento dell'outcome “remissione completa” a 6 mesi in una percentuale più ampia di pazienti in trattamento con rituximab rispetto a quelli in trattamento con ciclofosfamide (89% vs 68%; p=0,02).

Dopo aggiustamento dei dati in base all'esecuzione della plasmaferesi e alla propensione a questo intervento, è emerso che il trattamento con rituximab è risultato associato in modo indipendente all'incremento della probabilità di raggiungere l'obiettivo della remissione completa a 6 mesi (OR=6,45; IC95%= 1,78-29; p=0,003).

Inoltre, in un sottogruppo di 31 pazienti che necessitavano di ventilazione meccanica, 15 pazienti su 18 (83%), trattati con rituximab, hanno raggiunto la remissione completa a 6 mesi, rispetto a 6 pazienti su 13 (42%) trattati con ciclofosfamide (p=0,02).

Quanto al ruolo della PLEX sull'outcome remissione completa a 6 mesi, dopo correzione statistica dei dati, è emerso che il ricorso alla plasmaferesi non era associato al raggiungimento dell'outcome sopra menzionato (OR=0,49; IC95%= 0,12-1,95; p=0,32).

Considerando i 33 pazienti con malattia renale attiva, 12 su 19 (pari al 63%), sottoposti a plasmaferesi, hanno recuperato la funzione renale a 6 mesi rispetto a 10 pazienti su 14 (71%) che non erano stati sottoposti a questa procedura (p=0,62, non significativo). Inoltre, la sopravvivenza a lungo termine è risultata simile nei pazienti sottoposti o meno a plasmaferesi.

Quali sono le implicazioni di questo studio?

I risultati di questo studio sono molto rilevanti in quanto dimostrano chiaramente come il trattamento con rituximab sia da preferire a quello con ciclofosfamide nel sottogruppo di pazienti con DAH che necessitano del ricorso alla ventilazione meccanica.

Pur con i limiti intrinseci degli studi monocentrici retrospettivi, i dati provenienti da questo studio sono molto accurati e provengono da uno dei centri più importanti per la terapia di queste vasculiti (Mayo Clinic).

Inoltre, i risultati dello studio relativi alla PLEX hanno chiaramente dimostrato il ruolo ininfluente di questo intervento sull'outcome “remissione completa a 6 mesi”.

Pertanto, i risultati ottenuti dovrebbero raffreddare gli entusiasmi a riguardo dell'impiego della plasmaferesi come aggiunta alla terapia di induzione della remissione per la DAH secondaria ad AAV, anche nei pazienti con insufficienza respiratoria, in attesa che i dati di un trial randomizzato multicentrico sull'efficacia della plasmaferesi nell'AAV (appena terminato ma di cui non sono ancora noti i risultati) chiariscano meglio la questione.

Nicola Casella


Bibliografia

Cartin-Ceba R, et al "Diffuse alveolar hemorrhage secondary to ANCA-associated vasculitis: predictors of respiratory failure and clinical outcomes" Arthritis Rheum 2015; DOI: 10.1002/art.39562.
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